急诊取栓已成为神经介入大夫的日常工作。从急性闭塞的脑血管取出的各种血栓看上去大体差不多，但细看又会有很多不同之处。
大家都会想到把取出的栓子放在显微镜下好好探究，探索血栓构成，推测栓子来源，明确发病机制等等，这对临床工作大有裨益。
好奇心驱使我们也把取到的血栓放到显微镜下看了看。发现很多血栓内部总是有一些密密麻麻，偏褐色，看上去很脏的小黑点。
问题1，这些小黑点是什么？
请教病理科同事后确定这是含铁血黄素。也是今天本文的主角。
问题2：血栓中的含铁血黄素是怎么来的？
含铁血黄素（hemosiderin）是由铁蛋白（ferritin）微粒集结而成的色素颗粒，是巨噬细胞吞噬红细胞后在胞浆内形成的一种色素，由血红蛋白分解转化而成。血栓形成初期，内部没有含铁血黄素存在。当吞噬细胞进入血栓内，血红蛋白被吞噬后在溶酶体内过氧化形成含铁血黄素，此时含铁血黄素主要存在于吞噬细胞内。最终吞噬细胞破裂，含铁血黄素被释放到细胞外。
就像年轮标记树木的年龄，含铁血黄素的出现和分布状态可以作为血栓形成时间的大致标记。根据含铁血黄素的特征可将血栓分为三个时间阶段：没有含铁血黄素的小鲜肉阶段，含铁血黄素主要存在吞噬细胞内的大叔阶段，含铁血黄素释放到细胞外的老头阶段。
问题3，小鲜肉要多久才变成大叔，又要过多久才变成老头？
下边两篇文献给了参考：
杨琛腾等，血栓形成时间推断.法医学杂志,,34(4):-.
使用兔子静脉做了血栓模型，观察血栓的演变。上图是文中配图。血栓模型做好后第3天和第1、2、3、4周分别做病理切片。Perls染色上含铁血黄素显示为蓝色。放大再看。最早在第3天，细胞内发现含铁血黄素，第1、2、3周含铁血黄素数量逐渐增加，但范围局限在细胞轮廓内，第4周可以看到分布范围不再局限于细胞轮廓内，认为是在细胞外。
JamesM.ShermanGlennaWinnieMaryJaneThomassenFadiW.Abdul-KarimThomasF.Boat.TimeCourseofHemosiderinProductionandClearancebyHumanPulmonaryMacrophages.Chest,,86(3):-.另外一篇文献讨论含铁血黄素出现的时间。该研究对咯血病人进行检测，最早在发病第3天才能在咯出血块内检验出含铁血黄素的存在。
可见只要内部发现含铁血黄素，就说明这个血栓至少在体内形成3天以上，如果含铁血黄素主要是分布在细胞外，就可以推测血栓形成时间超过3周。
问题4：LVO-AIS取出血栓的形成时间分布是怎样？有多少比例是新鲜血栓？
我们收集了自己中心例LVO-AIS急诊术中获得的栓子，其中只有约20%是不含铁血黄素的新鲜血栓，而更多的是陈旧血栓，超过一半的栓子中含铁血黄素以细胞外分布为主。不管是心源性栓子还是动脉粥样硬化原位血栓，在含铁血黄素分布形态上并没有太大差异。（文章正在修改，准确数据见后期发出的文章）
上图显示不同LVO-AIS病例术中取出血栓镜下检测含铁血黄素的存在与否和分布形式，反映出血栓形成的时间差异。
问题5：血栓形成时间与治疗方式的关系？
目前LVO-AIS的关键治疗是机械取栓（MT），取栓前是否需要药物溶栓，目前争议很大。血栓成分研究或许可以提供一个侧面的证据。
l溶栓药物对哪种类型血栓有效？
两名女性患者患有严重的风湿性二尖瓣狭窄（MS）和房颤（AF），在二尖瓣置换手术中发现并清除了较大的房内血栓。作者声称这是第一篇使用扫描电镜观察评估心房血栓的报道。1号患者（A-D），2号患者（E-H）。可见血栓的中央部分（A，B，E和F）由高度组织化的纤维蛋白组成，1号患者的陈旧性血栓类似于固体肿块，且缝隙间主要包含红细胞碎片。2号患者的新鲜血栓中纤维蛋白网络松散得多，由较粗的纤维组成，并带有大量的红细胞。在外围可以看到少量的血小板聚集（C，D，G和H）。
原始放大倍率：A，C，E和G×1,；B，D，F和H×5,。
lLVO-AIS有多少在静脉溶栓后能成功溶解血栓再通血管呢？
GeorgiosTsivgoulis,MD，etal.SuccessfulReperfusionwithIntravenousThrombolysisPrecedingMechanicalThrombectomyinLargeVesselOcclusions.Stroke.January;49(1):–.
各项研究中静脉溶栓后LVO的成功再通率（横轴），汇总后为11%（95％CI，8％–17％），纳入串联闭塞后，再通率下降。
这篇汇集7个RCT研究和6个观察性研究的meta分析中，例LVO-AIS静脉溶栓再通率为11%，各研究再通率在1-26%之间。结论是在需要行机械血栓切除术的LVO患者中全身溶栓治疗，每10例中有1例再通，从而无需进行额外MT。而串联闭塞似乎对IVT预处理的反应最差。
医院牵头的DIRECT-MT研究中，显示在取栓前直接组自发再通2.4%；桥接组再通率为7.0%，意味着溶栓增加了4.6%的取栓前再通率。
在我们的血栓成分研究中发现MT术中取出的血栓约20%是新鲜血栓，但是并不意味着这些血栓都能够被药物完全溶解。需要考虑到血栓溶解的另一个重要影响参数—负荷量，大负荷新鲜血栓即使对溶栓药物有反应，也很难及时彻底溶解，更常见的是血栓碎裂前移，造成连取栓都不能彻底解决的多发远端栓塞。
6、从血栓形成时间看病变的进展过程
对于取出血栓成分的研究更新了我们之前的认识。心源性栓子中存在高比例的陈旧成分很好理解，血栓本来就长期存在于左心耳，由于某些原因导致了脱落和急性栓塞事件。而动脉粥样硬化狭窄的原位血栓形成，至少我个人之前的理解是斑块表面不稳定破裂，导致局部血栓形成堵塞管腔，应该是一个急性过程。现在的发现推翻了我原来的认识，我们在一半的原位血栓中发现细胞外含铁血黄素，表明原位血栓并非完全是急性血栓形成。可能的原因是血栓在斑块表面是一个逐渐堆积的过程，这个过程可快可慢，受到多种因素的影响，有些血栓迅速增大至堵塞管腔，也有些血栓在形成和清除的动态过程中缓慢堆积增大，形成新旧不一的多层结构，可以想象一下钟乳石的形成过程。另外我们在一部分颈动脉夹层串联合并颅内栓塞病例，也发现取出血栓内含铁血黄素的存在，提示夹层病变发生时间很多更早于颅内栓塞，脱落血栓并非全是真腔内短期形成的新鲜血栓，陈旧血栓成分也许来自假腔或壁内血肿。
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评论：
我曾开玩笑地说过血栓病理没什么鬼用，总是最令人丧气和无奈的那四个字：混合血栓。需要改变这种现状，神经介入医生应该和病理学专家一起协作，开展对急诊取栓获得的血栓的研究，分析栓子的组成成分、形态结构特点和与治疗相关的变化，以利于更深入理解AIS大血管闭塞的机制和病理，提高MT治疗手段和效果。
鉴别新鲜血栓和陈旧血栓能够一定程度上提示栓子来源，有助于判断发病机制。目前反映血栓新旧程度的指标很多，就我们所知，包括血栓内红细胞白细胞血小板含量、炎性细胞浸润、成纤维细胞、血管内皮细胞、纤维蛋白、含铁血黄素、钙盐以及免疫因子等等。关敏医生以相对容易观察的含铁血黄素为切入点，将含铁血黄素比喻为血栓的年轮，通过观察血栓内部含铁血黄素的存在和分布特点，能够大致反映血栓形成时间。目前只是初步回顾观察性工作，未来需要在动物实验的活体血栓模型上加以验证。同时我们团队也在进行另一项研究，在AIS取栓手术、心脏瓣膜手术和CEA手术中获得不同来源的血栓，通过分析比较这些血栓内的某些特定成分，有助于了解血栓的成因，鉴别AIS大血管闭塞的发病机制（后续在
