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想要轻松了解BD进展？必读！近年来，白塞病/综合征（BD/BS，以下简称BD）的前沿进展层出不穷。在由中国系统性红斑狼疮研究协作组（CSTAR）、国家风湿病数据中心（CRDC）和中国风湿免疫病医联体联盟（CRCA）联合主办的“首届国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心年会暨CSTAR/CRDC/CRCA年会”上，医院风湿免疫科郑文洁主任按BD的发病机制、临床表现与治疗对新近研究作了梳理，让我们一睹为快！进展一：先天性免疫在BD的发展中，比我们想象的更重要近几年对BD的认识更倾向于认为其是一个多基因的自身炎症疾病，其突出特点与自身炎症性疾病一样，包含了Toll样受体（TLRs）信号途径、天然免疫细胞的活化和超强炎性反应、促炎细胞因子过度表达。1中性粒细胞过度活化与浸润——至关重要的一环去年发表于Frontlmmunol上的一篇综述《UnderstandingBehcetsDiseaseintheContextofInnateImmunityActivation》认可了先天免疫的重要性，并强调了中性粒细胞在损伤部位的过度活化与浸润在BD急性炎症反复发作中是至关重要的一环。图1发表于Frontlmmunol上的文章中性粒细胞在损伤部位过度活化与浸润是BD急性炎症反复发作的主要特征之一。BD患者针刺反应的表皮、脂膜炎、黏膜下的血管壁或心脏内的血栓中均可见以中性粒细胞为主的炎症细胞的浸润。图3以中性粒细胞为主的炎症细胞的浸润既往研究表明，BD患者皮脂膜炎、炎症血管组织均能表达中性粒细胞胞外捕获网（NETs），即中性粒细胞在炎性期激活时往胞外释放的纤维网样结构，而年郑文洁教授发表在FrontImmunol上的文章则进一步证实了BD患者的中性粒细胞无论在佛波脂（PMA）刺激下，还是无刺激的情况中均比正常人产生更多NETs。图3BD患者的中性粒细胞无论在PMA刺激下，还是无刺激的情况中均比正常人产生更多NETs此外，BD患者NETs刺激巨噬细胞分泌白介素-8（IL-8）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的水平显著高于正常人群，且BD促IFN-y+CD4+T细胞分化能力也有所增强。BD患者NETs中组蛋白H4的含量高于正常人，阻断NETs中的组蛋白H4后，BDNETs刺激巨噬细胞产生IL-8的水平则会有所降低。2单核细胞的异常单核细胞是承接先天性免疫和适应性免疫的桥梁。年，郑文洁教授发表于clinimmunol上的研究显示，BD患者单核细胞存在Fcy受体（Ig的Fc片段结合受体）失衡，且这种失衡与疾病的活动相关。图4BD患者单核细胞存在Fcy受体失衡此外，BD单核细胞亚群内也存在异常，IM增加，NCM有所下降，这两者也与BD的疾病活动度密切相关。图5BD单核细胞亚群存在异常另，BD-CM和IM分泌促炎细胞因子增加，BD-CM促Th1分化能力增强。进展二：BD与自身炎症性疾病炎症路径相同，临床特征也相互重叠1临床表现，男女有“别”，40岁是一个“分界线”BD与遗传性自身炎症疾病的临床上特征相互重叠，均可表现为黏膜溃疡、关节病变、葡萄膜炎。且炎症反复复发与缓解，发作无明显触发因素。去年，郑文洁教授等人的一项研究显示，我国BD患者的男女比约为1.41，中位年龄为34岁。男性患者多表现为眼炎、血管受累、假性毛囊炎、针刺反应常见；女性患者的生殖器溃疡较为普遍。
40岁以上患者的血管病变和胃肠道溃疡常见，而40岁以下患者则假性毛囊炎、痤疮样皮疹常见。
2大血管受累，占死亡原因“半壁江山”我国BD患者主要死亡原因中，大血管受累为主因（54.2%），主要包括动脉瘤破裂、静脉血栓/闭塞及严重瓣膜病变几种形式。图6我国BD患者主要死亡原因由于大血管受累于BD相当重要，其也被纳入了年新的白塞病国际标准（ICBD）。BD合并心瓣膜病变起病隐匿，心脏表现缺乏特异性，以中/重度主动脉瓣关闭不全（升主动脉扩张或动脉瘤、瓣膜脱垂、赘生物形成、瓣膜穿孔或撕裂、瓣周脓肿）为主，较少累及二尖瓣和三尖瓣。BD合并心瓣膜病变的术后并发症风险极高（49.2%-%），主要为反复瓣周漏、吻合口动脉瘤等。并发症出现后，死亡率高达60%，再次手术率风险高达30%-90%。研究也显示，围术期原发病病情的控制情况与术后瓣周漏等并发症的发生率息息相关。这几种情况均能引起术后瓣周漏等并发症风险的上升：术前未应用免疫抑制剂；
术前CTX累积量低；
术前红细胞沉降率（ESR）明显升高；
术后未应用免疫抑制剂。
进展三：BD的药物治疗进展
1干扰素对BD葡萄膜炎的效果如何？根据《年最新白塞氏综合征临床管理EULAR指南》，TNF-α抑制剂是治疗BD证据等级较高的药物，但是，单抗型TNF-α也存在一些禁忌证，如结核复燃、合并HBV感染等。这就需要研究人员把目光投放到TNF-α抑制剂之外的药物上。年，郑文洁教授曾发表了一项使用干扰素联合激素免疫抑制剂治疗难治性BD葡萄膜炎的研究。图7年郑文洁教授发表于TherapeuticAdvancesinChronicDisease上的研究这项研究是国内外首次关于IFNα-2a联合激素和免疫抑制剂用于难治性BD葡萄膜炎的研究报道，并证明了该疗法安全有效、费用低廉。郑文洁教授认为，该疗法可被推荐做为中国人群难治性BD葡萄膜炎的一线治疗。2secukinumab抗白细胞介素-17A单克隆抗体年，一项关于secukinumab（一种IL-17A单克隆抗体）对难治性黏膜和关节BD的长期有效性和安全性的多中心研究发表于AnnRheumDis上。图8年发表于AnnRheumDis上的研究该研究认为，secukinumabmg/m的治疗对口腔溃疡和和关节炎均有一定获益，也可使阴囊溃疡、中轴关节炎和肠道病变获益。3MAGICsyndrome，生物制剂哪家强？BD和复发性多软骨炎（RP）并存的综合征称为MAGICsyndrome，对于这部分患者，郑文洁教授经研究发现，英夫利西单抗（IFX）的疗效较好，而托珠单抗（TCZ）的疗效却不尽如人意。小结：近年来关乎BD的研究，从分子层面到临床治疗都取得了硕果累累的进展。作为我国风湿免疫病学领域的核心力量，郑文洁教授所率领的团队为BD的研究作出了突出贡献。本次大会上，郑文洁教授罗列出了许多近期优秀成果，如，先天性免疫在BD的发生发展中至关重要，尤其是中性粒细胞的过度活化与浸润；而单核细胞Fcy受体的失衡则与疾病的活动相关。BD与自身炎症性疾病炎症路径相同，临床特征也相互重叠，大血管受累是我国BD患者死亡的主要原因，而心瓣膜病变则起病隐匿，但术后并发症风险极高（49.2%-%），且并发症出现后死亡率高达60%。在治疗层面上，郑文洁教授推荐了干扰素联合激素和免疫抑制剂做为中国人群难治性BD葡萄膜炎的一线治疗。期待年更多优秀成果的涌现。本文首发：医学界风湿与肾病频道
本文作者：晏妮
本文审核：陈新鹏副主任医师
责任编辑：卡带
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